Una nueva inmunoterapia libera citoquinas que matan el cáncer solo dentro del tumor.
Investigadores del Universidad de California San Francisco (UCSF) han desarrollado una nueva inmunoterapia basada en células T que se dirige selectivamente a las células cancerosas, produciendo una poderosa citoquina anticancerígena específicamente cuando se encuentra con tumores. Esta terapia eliminó eficazmente el melanoma y el cáncer de páncreas en ratones, con efectos secundarios mínimos. Esto representa un nuevo enfoque prometedor para tratar estos y otros tipos de cáncer difíciles de tratar.
Las células liberan IL-2, una molécula inflamatoria pure producida por el sistema inmunitario que tiene poderosos efectos anticancerígenos. Sobrealimenta las células T, que son células inmunitarias que pueden eliminar las células cancerosas y combatir las infecciones. Los potentes efectos anticancerígenos de la IL-2 se conocen desde hace mucho tiempo; sin embargo, la administración sistémica de la IL-2 se ha visto limitada debido a los graves efectos secundarios que puede causar.
En el estudio, que fue publicado recientemente en la revista Ciencialos investigadores pudieron mantener la citoquina contenida dentro del cáncer al programar las células T que se infiltran en el tumor para producir su propia IL-2 cuando reconocieron una célula cancerosa.
Deslizándose más allá de las barreras
Las terapias celulares han sido muy eficaces contra muchos tipos de cáncer de la sangre, donde las células son fácilmente accesibles porque flotan libremente. Los tumores sólidos, sin embargo, construyen múltiples paredes defensivas que impiden la entrada de células T terapéuticas. E incluso si las células llegan al tumor, a menudo se agotan antes de que puedan acabar con las células cancerosas.
Desde la década de 1980, los oncólogos han sabido que las altas dosis de IL-2 permiten que las células T superen estas barreras, y la citocina se ha utilizado como terapia contra el cáncer en casos de cáncer desafiantes. Pero la easy infusión sistémica de IL-2 en los pacientes puede causar fiebre alta, fugas en los vasos sanguíneos e insuficiencia orgánica.
Lim y el autor principal Greg Allen, MD, Ph.D., profesor asistente adjunto de medicina y miembro del Cell Design Institute, se propusieron controlar los efectos de la IL-2 mediante la ingeniería de células que mejoran la respuesta inmunitaria contra el cáncer solo donde se necesita : en el tumor.
Eligieron buscar tumores notoriamente difíciles de tratar, como los de páncreas, ovario y pulmón, que forman barreras casi férreas contra las células T.
Para diseñar células T que pudieran detectar cuándo estaban en el tumor, los investigadores utilizaron un receptor sintético Notch (o synNotch), un tipo versatile de sensor molecular, que el laboratorio de Lim desarrolló varios años antes. Estos receptores atraviesan la membrana celular, con extremos que sobresalen tanto dentro como fuera de la célula. La parte exterior reconoce y se une a las células tumorales, lo que activa la parte inside para poner en marcha la producción de IL-2.
El equipo probó las células synNotch en varios tumores mortales, incluidos el melanoma y el cáncer de páncreas, y descubrió que las células funcionaban exactamente como estaba previsto.
“Pudimos diseñar estas células terapéuticas para atravesar las barreras defensivas del tumor. Una vez en el tumor, podrían establecer un punto de apoyo y comenzar a matar de manera efectiva las células cancerosas”, dijo Allen. “Nos ocupamos de estos tumores y en algunos casos los curamos”.
Un circuito de retroalimentación positiva
El enfoque debe su éxito a la ingeniería de un circuito en la célula que amplifica la respuesta inmune de forma controlada. Esto induce a la célula a producir IL-2 solo bajo las condiciones específicas que está programada para reconocer.
“Este circuito de inducción es realmente un circuito de retroalimentación positiva, un elemento importante detrás de la creación de estas células T diseñadas que pueden operar de manera tan efectiva”, dijo Allen.
El circuito comienza cuando el receptor synNotch le cube a la célula T que produzca IL-2. Esa IL-2 retroalimenta a la célula, lo que hace que se divida y, a su vez, crea más células que producen aún más IL-2. Todo el proceso está confinado dentro del tumor, protegiendo al resto del cuerpo del daño.
Allen, quien es investigador y oncólogo, espera comenzar a probar el enfoque terapéutico en ensayos clínicos con pacientes con cáncer de páncreas en 2024.
“Las inmunoterapias más avanzadas simplemente no funcionan en muchos de estos tumores sólidos difíciles”, dijo. “Creemos que este tipo de diseño puede superar una de las principales barreras y hacerlo de una manera segura y sin efectos secundarios”.
