El tratamiento del cáncer con combinaciones de medicamentos puede ser más efectivo que usar un solo medicamento. Sin embargo, descubrir la combinación óptima de medicamentos y asegurarse de que todos lleguen al lugar correcto puede ser un desafío.
“Hay mucho interés en encontrar terapias combinadas sinérgicas para cáncerlo que significa que aprovechan algún mecanismo subyacente de la célula cancerosa que les permite matar con mayor eficacia, pero a menudo no sabemos cuál será la proporción correcta”, cube Jeremiah Johnson, profesor de química del MIT y uno de los autores principales. de El estudio.
En un estudio con ratones, los investigadores demostraron que las nanopartículas que contenían tres fármacos en la proporción sinérgica que identificaron redujeron los tumores mucho más que cuando los tres fármacos se administraron en la misma proporción, pero sin ataduras a una partícula. Esta plataforma de nanopartículas podría implementarse potencialmente para entregar combinaciones de drogas contra una variedad de cánceres, dicen los investigadores.
Irene Ghobrial, profesora de medicina en la Escuela de Medicina de Harvard y el Instituto del Cáncer Dana-Farber, y P. Peter Ghoroghchian, presidente de Ceptur Therapeutics y ex investigador clínico del Instituto Koch del MIT, también son autores principales del artículo, que aparece hoy en Naturaleza Nanotecnología. Alexandre Detappe, profesor asistente en el Strasbourg Europe Most cancers Institute, y Hung Nguyen Ph.D. ’19 son los autores principales del artículo.
Relación controlada
El uso de nanopartículas para administrar medicamentos contra el cáncer permite que los medicamentos se acumulen en el sitio del tumor y scale back los efectos secundarios tóxicos porque las partículas evitan que los medicamentos se liberen prematuramente. Sin embargo, sólo un puñado de nanopartículas droga las formulaciones han recibido la aprobación de la FDA para tratar el cáncer, y solo una de estas partículas lleva más de un fármaco.
Durante varios años, el laboratorio de Johnson ha estado trabajando en nanopartículas de polímero diseñadas para transportar múltiples fármacos. En el nuevo estudio, el equipo de investigación se centró en una partícula con forma de cepillo de botella. Para fabricar las partículas, las moléculas del fármaco se inactivan uniéndose a los componentes básicos del polímero y luego se mezclan en una proporción específica para la polimerización. Esto forma cadenas que se extienden desde un esqueleto central, dando a la molécula una estructura comparable a un cepillo de botella con fármacos inactivados (profármacos) a lo largo del esqueleto del cepillo de botella. La escisión del conector que sujeta el fármaco al esqueleto libera el agente activo.
“Si queremos hacer un cepillo para botellas que tenga dos o tres drogas o cualquier cantidad de drogas, simplemente necesitamos sintetizar esos diferentes monómeros conjugados de drogas, mezclarlos y polimerizarlos. Los cepillos para botellas resultantes tienen exactamente el mismo tamaño y forma que el cepillo para botellas que solo tiene un medicamento, pero ahora tienen una distribución de dos, tres o la cantidad de medicamentos que desee dentro de ellos”, cube Johnson.
En este estudio, los investigadores primero probaron partículas que contenían un solo fármaco: bortezomib, que se usa para tratar el mieloma múltiple, un cáncer que afecta a un tipo de células B conocido como Células de plasma. Bortezomib es un inhibidor del proteasoma, un tipo de fármaco que previene Células cancerígenas de descomponer el exceso de proteínas que producen. La acumulación de estas proteínas eventualmente causa la células tumorales morir.
Cuando se administra bortezomib solo, el fármaco tiende a acumularse en las células rojas de la sangre, que tienen altas concentraciones de proteasoma. Sin embargo, cuando los investigadores administraron su versión profármaco del fármaco en forma de cepillo de botella a ratones, descubrieron que las partículas se acumulaban principalmente en las células plasmáticas porque la estructura del cepillo de botella evita que el fármaco se libere de inmediato, lo que le permite round el tiempo suficiente para alcanzar su objetivo.
Combinaciones sinérgicas
Usando las partículas del cepillo de botella, los investigadores también pudieron analizar muchas combinaciones diferentes de medicamentos para evaluar cuáles eran las más efectivas.
Actualmente, los investigadores prueban posibles combinaciones de medicamentos al exponer células cancerosas en una placa de laboratorio a diferentes concentraciones de múltiples medicamentos, pero esos resultados a menudo no se traducen a los pacientes porque cada medicamento se distribuye y absorbe de manera diferente dentro del organismo. cuerpo humano.
“Si inyecta tres medicamentos en el cuerpo, la probabilidad de que la proporción correcta de esos medicamentos llegue a la célula cancerosa al mismo tiempo puede ser muy baja. Las drogas tienen diferentes propiedades que hacen que vayan a diferentes lugares, y eso dificulta enormemente la traducción de estas proporciones de drogas sinérgicas identificadas”, cube Johnson.
Sin embargo, la entrega de los tres medicamentos juntos en una sola partícula podría superar ese obstáculo y facilitar la entrega de proporciones sinérgicas. Debido a la facilidad de crear partículas de cepillos de botellas con concentraciones variables de medicamentos, los investigadores pudieron comparar partículas que contenían diferentes proporciones de bortezomib y otros dos medicamentos utilizados para tratar el mieloma múltiple: un medicamento inmunoestimulador llamado pomalidomida y dexametasona, un medicamento antiinflamatorio .
La exposición de estas partículas a las células cancerosas en una placa de laboratorio reveló combinaciones que eran sinérgicas, pero estas combinaciones eran diferentes de las proporciones sinérgicas que se habían identificado usando medicamentos que no se unían al cepillo para botellas.
“Lo que eso nos cube es que cada vez que intenta desarrollar una combinación de medicamentos sinérgicos que finalmente planea administrar en una nanopartícula, debe medir la sinergia en el contexto de la nanopartícula”, cube Johnson. “Si lo mide solo para los medicamentos y luego trata de hacer una nanopartícula con esa proporción, no puede garantizar que sea tan efectivo”.
Nuevas combinaciones
En pruebas en dos modelos de ratones con mieloma múltiple, los investigadores encontraron que los cepillos para botellas de tres medicamentos con una relación sinérgica inhibían significativamente crecimiento tumoral en comparación con los medicamentos gratuitos administrados en la misma proporción y con mezclas de tres cepillos para botellas de un solo medicamento diferentes. También descubrieron que sus cepillos para biberones que solo contienen bortezomib eran muy efectivos para retardar el crecimiento del tumor cuando se administraban en dosis más altas. Aunque está aprobado para cánceres de la sangre como el mieloma múltiple, bortezomib nunca ha sido aprobado para tumores sólidos debido a su ventana terapéutica y biodisponibilidad limitadas.
“Nos alegró ver que el profármaco del cepillo para biberón de bortezomib por sí solo period un fármaco excelente, mostrando una mayor eficacia y seguridad en comparación con bortezomib, y eso nos ha llevado a seguir tratando de llevar esta molécula a la clínica como un inhibidor del proteasoma de próxima generación. ”, cube Johnson. “Tiene propiedades completamente diferentes a las del bortezomib y le brinda la capacidad de tener un índice terapéutico más amplio para tratar cánceres en los que no se había usado bortezomib antes”.
Johnson, Nguyen y Yivan Jiang Ph.D. ’19 ha fundado una empresa llamada Window Therapeutics, que está trabajando para seguir desarrollando estas partículas para probarlas en ensayos clínicos. La compañía también espera explorar otras combinaciones de medicamentos que podrían usarse contra otros tipos de cáncer.
El laboratorio de Johnson también está trabajando en el uso de estas partículas para administrar anticuerpos terapéuticos junto con medicamentos, además de combinarlos con partículas más grandes que podrían administrar ARN mensajero junto con moléculas de medicamentos. “La versatilidad de esta plataforma nos brinda infinitas oportunidades para crear nuevas combinaciones”, cube.
